中國食品藥品檢定研究院韓倩倩:增材制造醫療器械的質量控制和行業標準制定研究進展

3D打印人物
2019
10/08
12:11
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2019年9月19-21日,IAME中國(西安)國際3D打印博覽會暨高峰論壇將在西安高新國際會議中心舉辦。2019IAME旨在搭建增材制造(3D打印)科技創新的開放合作共享交流平臺,匯聚全球頂尖的增材制造(3D打印)領域成果及人才,促進行業各環節、產業鏈的銜接融合。南極熊作為戰略合作媒體,到西安現場全程報道。

2019年9 月 20 日“增材制造技術與生物醫療論壇”上,中國食品藥品檢定研究院研究員韓倩倩做了主題是《增材制造醫療器械的質量控制和行業標準制定研究進展》的報告。


下面是現場速記:

大家好,下面我就從應用產品的質量控制和我們中檢院行業標準的研究向大家介紹一下。

增材制造技術在醫療領域的國內外發展現狀,第一體內模型制造,手術延煉模型,二類醫療器械,第二植入體制造,比如有骨科植物三類醫療器械,還有組織缺損修復用產品,第三是組織器官的體外構建,預期用于組織器官替代的含細胞的生物三維打印產品,尚無獲證產品,可能按照藥械組合管理。所以說增材制造在醫療領域的優勢,首先是可加工材料非常廣泛,第二可以制造精密復雜結構,尤其是在個性化醫療上可以拓展到精準醫療領域是大有作為的。材料種類從金屬材料到高分子材料,陶瓷材料,細胞組織,生產模式既可以實現批量化生產,更有意義的是個性化定制,預期用途是骨科、齒科、組織工程產品、心血管產品,手術機械,精密手術演練模型,比如腦腫瘤切除,顱骨修復等。

增材制造技術在醫療器械領域的國內外監管現狀的發展。美國FDA2017年發布了FDA增材制造應用在醫療器械的草案,歐盟2007年即批準了由EBM技術制備的關節臼杯的CE木marker,允許上市,中國2014年激光選區熔融骨科植入物被列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》,2015年1例三維打印髖關節植入物獲的注冊證,從事研發的朋友如果你的產品不知道會不會醫療器械管理的話,可以在醫療器械研究院申請進行界定,這是我們的常規工作。2018年2月至今,定制式增材制造醫療器械上關注冊技術審查指導原則在陸續發布,有了指導原則我們在進行開發和申報的時候就有據可依,按照什么樣的路徑來走,我需要準備什么樣的資料,意味著我需要做什么樣的驗證。2019年7月4日中國自己的《定制式醫療器械管理規定》正式發布,給罕見病的3D打印的臨床應用提供了一個路徑,實行備案制。

在標準化工作這個領域,國際上兩個大的標準組織主要在機械制造領域來做一些標準,比如ISO/TC261,還有美國材料與試驗協會ASTMF42,這幾個大的標準化機構都是在做跟機械相關的標準的制定。在醫療領域,藥監局一直是有自己的一套行業標準的體系,藥監局下屬的行業標準有24個標準化技術委員會,我們的任務就是應用于醫療行業的與產品相關的醫藥行業的標準,醫療器械行業標準是藥監局負責組織制定的,并且由藥監局發布的質控監管,并應用于醫療器械行業標準。我們中檢院看到增材制造在醫療領域可能會有非常非常大的應用前景的苗頭之后,我們從2014年開始就積極的中檢院申請去成立這樣的一個行業標準的歸口,來承擔起這個領域的行業標準的制定工作,首先為咱們醫療器械這個行業我們先定出一些共識來,這樣我們在進行設計開發的時候,申報的時候,我們就能有這個標準去依據,首先我們整個行業先用起來。在2018年我們完成了整個籌建,2019年3月份藥監局網站上也對我們整個技術歸口的專家工作組名單進行了公示,我們一共40名專家組成歸口單位專家組,分別來自監管機構、檢測機構、臨床機構、制造企業,涵蓋了技術可能涉及的利益方。我們也建立了標準體系,從數據軟件、設備、材料和工藝方法,除了咱們常規的產品,數據、材料、工藝,對于我們三維打印產品的質量也是至關重要的,所以我們這個行業標準就從這幾大板塊進行制定。我們也研究了我們這個行業標準化工作的重點,從這個產品的質控要點分析得出標準化工作的重點,原材料的性能標準非常重要,因為原材料它是符合應用級別的原材料,直接決定了我的產品植入體內安全性是否能得到保障。因為這個領域也是比較新的領域,我們也是邊摸索邊往前走。

因為面臨原材料行標缺乏的現狀,我們首先用了YY/T  XXXX用于增材制造的醫用Ti—6A1—4V粉末。在這個行標中我們規定了鈦合金粉末的化學成份、外觀、粒度以及分布、圓形度或球形度、松裝密度,生產企業采用鈦合金粉末的時候就有據可依了,我的粉末只要符合這個行標的規定,就意味著我這個粉末是符合醫用級別要求的。這是粉末行標的過程,行標制定周期是一年,所以在一年過程中我們2月份完成了一項申請,6月份開了標準草案研討會,同時召開了驗證方案討論會,同時8月份—10月份在中檢院的網站上向外公示,征求社會意見,同時藥監局的監管司核查中心審評中心征求相關的主管部門的意見。此外我們召集了7家咱們國內生產鈦合金原材料粉末的生產商進行了驗證,所以說我們這個驗證等于涵蓋了咱們國內做鈦合金粉末的絕大部分的生產企業,所以驗證工作也是比較充分的。在年底召開了行標的審定會,現階段這個標準上報了醫療器械標準管理中心。除了粉末標準我們還牽頭制定了增材制造醫療產品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價方法,中檢院牽頭制定。所以從分析產品的風險出發:金屬離子析出評價是增材制造產品質量控制和監管的需要。在這個標準中我展示一下大概的內容,首先供試樣品形貌,按照產品打印工藝制備直徑20mm,高度3mm的多孔圓柱體。浸泡容器,選擇直徑為25mm的帶蓋錐形離心管或試管,材質應為非金屬離子吸附的聚丙烯或聚四氟乙烯等,容器材質應當避免吸附離子或向溶液釋放離子的可能性,內壁應光滑。

今年我們向社會征集了立項提案,收到立項提案三項,大家做行業標準的話,每年2月份—4月份關注中檢院的網站,如果我們要征集,我們都會在我們網站上發布通知的。經過評估我們認為有兩項可以去藥監局進行答辯,增材制造醫療器械中殘留物品評價指南,粉末殘留其實有很大風險,所以粉末殘留的去除工藝是非常重要的,而且這個工藝需要進行驗證,所以說這個方法的標準是沒有的,所以建立這樣的標準也是非常急需的。領域就是《增材制造制備醫療器械和外科植入物用球形鎳鈦合金粉末》,下一步我要去藥監局答辯,答辯以后專家投票,看看哪個標準能夠獲得立項,或者說兩個都OK,或者說其中某一個。預立項要求:草案完善,原則上滿足3個注冊證,監管急需,行業質控急需,另外必要性要闡述的非常清楚彩可以。每一個環節都要做到最好,我們的產品可能是99分,如果某一個環節你偏離了,不管你其他環節做的再好,你的產品也不可能令人滿意,所以每個環節都要進行嚴格控制的這樣一個機制。我們應該在質量研究方面注意哪些?第一就是原材料的質控要求,我們做了個行標,我們大家就可以有據可依了,等行標正式發布以后,我原材料起碼要滿足行標上的基本要求,如果你對粉末有更高的要求,那更好。如果說你的粉末存在新舊粉混用的情況,那么你就要對它進行說明和驗證,還有粉末回收的情況對于打印的過程和結果有什么影響,要說清楚,如果你說不清楚最好用新粉。第二關于多孔部分最小結構單元,就要提供最小結構單元的選擇和依據,我為什么這么設計,它跟我的效果有什么關系,還有單元形態、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率,這些都要定的很清楚,它的確定依據是什么。第三多孔結構帶來的獨特風險,比如溶血性,金屬離子析出的測定,如果一旦發生溶血的風險也是風險性很大的。第四特殊風險的工藝驗證,打印粉末殘留清洗工藝的驗證也要說清楚。第五理化性能,包括終產品化學成份,顯微組織,耐腐蝕性能。第六缺陷控制,采用合適的手段對內部結構的缺陷進行監測。第七機械性能,最差情況的選擇應結合產品材料屬性測試。第八生物安全性,一定要無菌。第九生物相容性,細胞毒性、致敏、刺激、全身急性毒性。第十,臨床前大動物有效性。

生物三維打印的質量控制,因為細胞打印可能比較前沿,首先考慮到如果凝膠濃度對可打印性的影響,氣壓對打印的影響,還有打印速度對絲寬的影響,還有細胞的存活率,內部組織和營養通道。醫工交互的控制在咱們這個產品中是至關重要的,保障醫工交付安全有效合理進行的時候,首先要確定醫工交付的過程以及構成要素,在這個情況下醫療器械在去年已經做了一個團體標準,里面定的非常非常全,大家可以去參考,構成要素可以歸結為五大類,首先是能力條件,雙方具備什么樣的人員能力、硬件能力,另外臨床需求與定制需求要明確,另外數據獲取與確認,數據處理與設計開發流程,制造與交付流程,判定接收與使用及其使用隨訪。

咱們醫用增材制造還是作為創新性的技術,質量控制缺乏有針對性的方法和標準,現在真的是方法和標準非常缺乏的一個狀態。現階段中檢院作為行標的歸口單位,希望大家跟我們一起有好的立項提案盡快提交,我們一起開展工作,把相關的方法建立起來。增材制造產品的質量控制是一個從數據打印工藝開始的連續環節的控制,同時包括了醫工交付的安全性有效性,而不僅僅針對成品,所以說工作量是巨大的。

因為我們除了標準化工作,中檢院還承擔了注冊檢驗和委托檢驗,所以說如果咱們有產品想做注冊檢驗也可以和我聯系,同時有好的立項提案也可以向我提出,謝謝大家。
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